Rođen 1954. u Sarajevu.
Diplomirao na Pravnom fakultetu Univerziteta u Sarajevu za dve godine i osam meseci 1976. godine, a zatim i magistrirao 1977. godine na temi „Marksistički koncept naoružanog naroda“. Doktorirao u Beogradu 1979. godine, disertacijom na temu „Politička suština militarizma i fašizma“. Najmlađi je doktor nauka socijalističkoj Jugoslaviji.
Od 1981. do 1984. radio je kao asistent profesora, na predmetu Teorija o ratu, Fakulteta političkih nauka Sarajevskog univerziteta. U Savez komunista Jugoslavije primljen je sa 17 godina, kao priznanje za izuzetno zalaganje na radnoj akciji posle zemljotresa u Banjaluci. Kasnije je odbacio komunističku ideologiju, postao disident i kritičar komunističkog režima.
Početkom osamdesetih godina je uspostavio veze sa grupom srpskih nacionalističkih intelektualaca u Beogradu. Došao je u sukob sa vlastima u Bosni i Hercegovini. Do ovog sukoba došlo je kada je Šešelj u direktnoj borbi za asistentsko mesto protestovao protiv plagijata u doktorskoj tezi Branka Miljuša, tada oistaknutog mladog političara. Ovaj politički sukob pretvorio se u krivični i završio Šešeljevim izbacivanjem sa fakulteta i, konačno, zatvorskom kaznom u trajanju od osam godina.
Osuđen je 1984. godine, zbog delovanja sa, kako je navedeno u presudi, „anarholiberalističkih i nacionalističkih pozicija“ čime je počinio „krivično delo kontrarevolucionarnog ugrožavanja društvenog uređenja“. Odlukom Vrhovnog Suda SFRJ, kazna mu je smanjena na šest, potom na četiri, pa na dve godine. U zatvoru u Zenici proveo je 22 meseca, od čega više od šest meseci u samici. Na ranije puštanje iz zatvora 1986. uticali su brojni protesti i peticije intelektualaca iz svih krajeva Jugoslavije među kojima je bilo i puno njegovih kasnijih oštrih političkih protivnika.
Jedan od osnivača i predsednik Srpske radikalne stranke od njenog osnivanja, 1991. godine. Više od deset godina biran je za narodnog poslanika u Narodnoj skupštini Srbije i Skupštini Savezne Republike Jugoslavije. Četiri puta je bio kandidat za predsednika Republike Srbije. Obavljao je dužnost potpredsednika Vlade Republike Srbije (1998—2000), a u periodu 1996—1998. bio je predsednik opštine Zemun.
Tokom devedesetih godina prošlog veka isticao se ekstremističkim i šovinističkim izjavama prema nesrpskom stanovništvu. Organizovao je dobrovoljačke odrede koji su počinili brojne zločine u Hrvatskoj i Bosni i Hercegovini. Prema izveštaju Ujedinjenih nacija dve jedinice koje su odigrale glavnu ulogu u kampanji etničkog čišćenja u BiH, «Četnici» povezani sa Vojislavom Šešeljem i «Tigrovi» povezani sa Željkom Raznjatovićem Arkanom. Šešeljevi sledbenici su vodili kampanju etničkog čišćenja i protiv manjina u Vojvodini i Kosovu. Zalagao se za preseljenje stanovništva i etnički čiste države. Prema njemu zapadne granice Srbije se nalaze na liniji Karlobag–Karlovac–Ogulin–Virovitica.
Šešelj se od 24. februara 2003. do novembra 2014. godine nalazio u pritvoru Međunarodnog krivičnog tribunala za bivšu Jugoslaviju u Hagu, gde mu se sudi po optužbama za ubistva, nehumana dela, progone na političkoj, rasnoj i verskoj osnovi, istrebljenje i napade na civile na teritorijama Hrvatske i Bosne i Hercegovine. Poznat i po tome da je kao poslanik potezao revolver na studente koji su protestvovali, a njegov poslanički nastup karakterisale su uvrede, pretnje i skandali. Iako SRS je zvanično bila opoziciona često je podržavao Socijalističku partiju Srbije Slobodana Miloševića i zahvaljujući njemu smenjeni su Milan Panić kao premijer i Dorica Ćosić kao predsednik Savezne Repbulike Jugoslavije. Septembra 1993. godine, dolazi do politickog sukoba između Šešelja i Miloševića.
Raspisuju se vanredni izbori za Skupštinu Srbije i radikali beleže prvi veći neuspeh. Na redovnim saveznim i lokalnim izborima, novembra 1996. godine, radikali beleže uspeh i Šešelj tada biva izabran za predsednika Opštine Zemun. Nakon što je Milošević izabran za predsednika SR Jugoslavije, jula 1997. godine, raspisani su izbori za predsjednika Srbije. Šešelj pobeđuje Miloševićevog kandidata, Zorana Lilića, ali mu pobeda nije priznata zbog nedovoljnog broja izašlih birača.
Na ponovljenim izborima, decembra iste godine, novi kandidat Miloševićeve stranke, Milan Milutinović, pobeđuje Šešelja. Marta 1998. godine, nakon parlamentarnih izbora, Šešeljevi radikali formiraju koalicionu Vladu Srbije zajedno sa Miloševićevim socijalistima i partijom Miloševićeve supruge Mirjane Marković – Jugoslovenskom levicom.
Šešelj je tada izabran za potpredsednika Vlade, zajedno sa svojim najbližim saradnikom Tomislavom Nikolićem. Razlog ulaska u Vladu pravdali su tadašnjom situacijom na Kosovu. Juna 1999. godine, posle NATO bombardovanja SRJ, Šešelj i njegovi ministri podnose ostavke u Vladi Srbije. Međutim, ubrzo ih povlače pod izgovorom nacionalnih interesa. Vrlo brzo, radikali dobijaju ministarska mesta i u Vladi SR Jugoslavije.
Na vanrednim izborima za predsednika SRJ, septembra 2000. godine, kandidat SRS Tomislav Nikolić osvojio je vrlo mali broj glasova. A 23. decembra iste godine, na vanrednim izborima za Skupštinu Srbije, radikali doživljavaju još jedan katastrofalan poraz – osvajaju svega 23 mandata. Septembra 2002. godine, u vreme vlasti Zorana Đinđića, Šešelj je na izborima za predsednika Srbije malo popravio rejting svoje stranke.
Haški tribunal podigao je optužnicu protiv Šešelja januara 2003. godine. Lider radikala optužen je za ratne zločine na području Hrvatske, Bosne i Hercegovine i Vojvodine. Dobrovoljno se predao 24. februara iste godine. Suđenje mu je počelo 7. novembra 2007. godine. Prema optužnici, Šešelj je, kao značajna politička ličnost, propagirao ujedinjenje „svih srpskih zemalja“ u homogenu srpsku državu i, sam ili sa ostalim zajedničkog zločinačkog poduhvata, „učestvovao u regrutovanju, formiranju, finansiranju, snabdevanju i usmeravanju srpskih dobrovoljaca povezanih sa SRS, obično nazivanih ‘četnici’ ili ‘šešeljevci'“.
Lideru SRS se na teret stavlja i da je propagirao rat i podjarivao mržnju prema nesrbima i podsticao svoje dobrovoljce i druge srpske snage da počine zločine.
Objavio je veliki broj knjiga i pamfleta, stručnih i političkih tekstova.
U novembru 2014. Tribunal u Hagu doneo je odluku da zbog pogoršanja zdravstvenog stanja optuženog, „imajući u vidu nove okolnosti i kako bi izbeglo najgore“, naloži privremeno puštanje Šešelja na slobodu. Nakon povratka iz Haga Šešelj je u više navrata provokativnim i uvredljivim izjavama ustalasao političku scenu u regionu, a posebno je oštre reakcije u Hrvatskoj izazvao kada je zapalio zastavu te zemlje. Tužilaštvo Haškog tribunala zahteva da se Šešelj vrati u pritvor, što on odbija.
Na parlamentarnim izborima, 2016. godina, Srpska radikalna stranka osojila je više od osam odsto glasova, a Vojislav Šešelj ponovo je postao narodni poslanik.
Nakon što je u aprilu, 2019. sa svog twiter profila pretio poslanici Aleksandri Jerkov, Demokratska stranka zatražla je da mu se oduzme poslanički mandat.
Iako su mnogi očekivali da, nakon povratka iz Haga, Šešelj postane glavni politički oponent bivšem stranačkom kolegi Aleksandru Vučiću i njegovoj SNS, dobar deo javnosti percipira ga kao „
omiljnog Vučićevog opozicionara“.
I sam lider radikala, nekoliko puta je izjavljivao da mu je „opozicija mnogo veći neprijatelj od Vučića“.
„Mi smo opozicija prema naprednjacima, ali i prema prozapadnim partijama. Oni su nama mnogo veći protivnici od Vučića. Ne daj Bože da se vrate dosmanlije, sveopšta propast. Mi hoćemo da oborimo naprednjake i Vučića sa vlasti da bismo došli na njihovo mesto, a ne da vratimo dosmanlijski režim „, podvukao je Šešelj u intervjuu za dnevni list „Politika“, u martu, 2017. godine.